卵巢功能抑制（OFS）已经应用于乳腺癌治疗数十年，?OFS是指通过手术、放疗或药物抑制卵巢产生雌激素。其中OFS常用药物为?促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂，能通过对垂体持续刺激，抑制垂体分泌黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），雌激素的分泌量随之下调，从而达到下调雌激素水平的目的[1]。目前一系列临床研究已经充分证实GnRH激动剂在激素受体阳性绝经前乳腺癌患者中的显著治疗获益，其疗效毋庸置疑。但同时GnRH激动剂类药物治疗可能出现的卵巢逃逸问题也值得关注，这对于临床实践OFS药物的选择是重要的考量因素，医学界肿瘤频道特邀请到贵州医科大学附属医院刘蜀教授对卵巢逃逸相关内容进行解读，以飨读者。
卵巢逃逸的概述
正常情况下，下丘脑分泌的GnRH可刺激垂体分泌FSH和LH，进而刺激卵巢分泌性激素，构成下丘脑-垂体-卵巢调节系统。当外源性GnRH激动剂与垂体的GnRH受体结合，抑制垂体产生FSH和LH，卵巢激素分泌减少至绝经后水平，从而达到抑制雌激素依赖性肿瘤的生长。若卵巢功能抑制不完全，会使得E2水平未降低到绝经后水平（高于E2阈值）或出现月经恢复或意外妊娠，从而产生激素逃逸现象[2,3]。
目前对于绝经后E2阈值尚无统一定论，不同研究参考的逃逸值不同，但大多数研究以外周血E2≥30 pg/ml作为界限。此外，《中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶临床应用共识》[4]建议依据测定单位具体设备所附注的绝经后参考范围，原则上参考值推荐：FSH＞40U/L且E2＜30pg/mL。
卵巢逃逸的相关研究进展
SOFT-EST研究
关于卵巢逃逸，研究者展开了多项探索。SOFT-EST是SOFT的一项子研究[5]，该研究选取部分SOFT研究接受OFS+芳香化酶抑制剂（AI）/Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬（TAM）的绝经前激素受体阳性乳腺癌患者，直至达到目标人群120例患者，采血时间点为0、3、6、12、18、24、36、48个月。采用高灵敏度和高特异性测定法测定血清雌激素，预先计划的12个月分析主要目的是描述不同时间点（3、6和12个月）的雌二醇（E2）、雌酮（E1）和硫酸雌酮（E1S）水平，并评估接受依西美坦+曲普瑞林治疗且E2水平>2.72 pg/mL（10pmol/L，即指与接受AI治疗的绝经后阈值水平不一致）的患者比例。次要目的是评估依西美坦+曲普瑞林与Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬+曲普瑞林对雌激素、FSH和LH水平的不同影响；研究还描述了在任何时间点接受依西美坦+曲普瑞林治疗且E2水平>2.72 pg/mL的患者的雌激素动力学；并探索这些患者的特征。在接受依西美坦+曲普瑞林治疗的患者中，还总结了E2 >10 pg/mL和>20 pg/mL的探索性阈值，这代表相对宽泛的阈值，其中E2 >10 pg/mL时，意味着与接受AI治疗的绝经后阈值水平不一致，E2 >20 pg/mL时，意味着与GnRHa诱导的绝经后状态不一致。结果表明：
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不同时间点的激素水平
在考虑缺失样本和第1年提前停药后，对79例接受依西美坦+曲普瑞林治疗且至少有1份基线后样本的患者进行分析。对于3种雌激素成分，治疗开始后依西美坦+曲普瑞林组在所有时间点观察到相对于基线的中位值降低了95%。在基线后的所有时间点，中位E2和E1水平分别为0.625和1.56 pg/mL（即LLQ），而中位E1S水平在3、6和12个月时分别降低至11.7、14.9和10.6 pg/mL。此外，依西美坦+曲普瑞林组E2、E1和E1S的下降幅度大于他莫昔芬+曲普瑞林组。
图1. (A)雌二醇(E2)、(B) 雌酮(E1)、(C)硫酸雌酮(E1S)在不同时间点的激素水平
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不同时间点E2>阈值的患者百分比
总体而言，79例患者中有27例（34.2%）至少有一次基线后E2值>2.72 pg/ml；在第3、6和12个月时，分别有25%、24%和17%的患者E2水平>2.72pg/ml。
图2. E2>阈值的患者百分比
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至少一次基线后E2水平>2.72 pg/mL的27例患者的雌激素水平随时间的变化见图3：
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其中，14例和9例患者的E2水平分别在基线后1个和2个时间点高于阈值；
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4例患者（其中3例年龄<35岁，3例未曾接受过化疗）在基线后所有3个时间点的E2水平均高于2.72 pg/ml；
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与E2水平<2.72 pg/mL的患者相比，上述27例发生卵巢逃逸患者的基线FSH（P=0.002）和LH（P=0.004）水平较低，BMI水平较高（p=0.05），且既往不太可能接受化疗（p=0.06）。
图3. 至少有一次基线后E2水平>2.72pg/ml的患者雌激素水平随时间的变化
戈舍瑞林 VS 亮丙瑞林不同剂型的回顾性研究
一项回顾性研究纳入了2010.2.1~2018.1.9 分别接受戈舍瑞林或亮丙瑞林不同剂型辅助治疗的绝经前HR+女性乳腺癌患者共46例[6]，研究给予“卵巢逃逸（OE）”的定义为：若患者接受OFS联合AI的治疗，血清E2>2.7pg/ml（10pmol/L）则被认为发生卵巢逃逸（此定义是基于Smith等人的推荐指南，该指南也被用于SOFT-EST分析）；若接受OFS联合他莫昔芬治疗，血清E2>21pg/ml则被认为发生卵巢逃逸。
本分析的主要目的是确定在辅助内分泌治疗开始后3个月内，在“真实世界”临床环境中发生OE患者比例。测定E2水平以描述卵巢抑制和OE之间的关系。3个月后仍然达到卵巢抑制的患者中，其E2水平监测长达12个月。如果在最初3个月内监测到OE，则进行二次分析以确定这些患者在6个月和12个月时发生持续OE的比例。持续OE被定义为在该特定时间段结束时，E2值不低于上述的临界值。次要目的是评估可能影响卵巢储备功能的基线数据，包括年龄、既往接受化疗的情况和BMI。结果表明：
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在46例患者中，11例（24%）患者在3个月后出现OE，平均而言，达到卵巢抑制的患者年龄（43岁）比发生OE的患者年龄（38.5岁）显著更大（p=0.037）。在这11例患者中，10例在3个月后继续接受辅助内分泌治疗。在6个月时，这10例患者中有4例发生持续性OE。
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在46例患者中，3例患者（6.5%）在LHRH激动剂治疗12个月后仍未达到卵巢抑制。
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持续性OE患者往往更为年轻且超重，3、6和12个月OE者的中位年龄分别为38.5岁、35.9岁和36.9岁。这些女性的平均BMI范围为28.5-30。在对年龄、BMI和既往化疗的多变量分析中，年龄是唯一具有统计学意义的变量（p=0.024）。
图4. GnRH激动剂治疗期间不同时间点年龄（左）或BMI（右）与卵巢逃逸之间的相关性
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每3个月注射一次的妇女中有38%（3/8）发生OE（中位年龄43.4岁），而每月注射（中位年龄41.6岁）的妇女中只有21%（8/38）发生OE；
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接受戈舍瑞林治疗的患者与接受亮丙瑞林治疗的患者相比，OE患者的比例较小(21%比30.8%)；
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接受AI和他莫昔芬治疗的女性的OE比例相似（23%比25%）。
TABLE研究
一项随机、III期TABLE研究旨在比较亮丙瑞林3月剂型（LAD-3M）和环磷酰胺+甲氨喋呤+氟尿嘧啶（CMF）化疗的疗效和安全性[7]，该研究共纳入599例ER+、淋巴结阳性、绝经前/围绝经期早期乳腺癌患者，这些患者在术后随机接受亮丙瑞林3月剂型治疗2年，或CMF化疗6个周期。主要终点为两组间的无复发生存期（RFS）。结果表明：
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LAD-3M和CMF的RFS无显著差异，两组意向治疗（ITT）人群的5年RFS率分别为63.9%和63.4%（p=0.83）。
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激素水平数据显示，LAD-3M组的中位E2和促黄体生成素水平显著下降，但在停用LAD-3M后6个月内恢复至基线。在CMF组中，第一年期间E2抑制不太明显，但2年后达到与LAD-3M相似的程度。然而，LAD-3M组E2抑制达到绝经后水平（即≤30 pg/mL）的患者比例高于CMF组（1年时：LAD-3M，92.1%；CMF，66.2%；p<0.001；2年时：LAD-3M，89.6%；CMF，75.0%；P=0.002）。
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LAD-3M组29例（10.4%）患者检测到激素逃逸，定义为连续两次检测E2水平>30 pg/mL。其中9例患者在3个月和6个月后E2水平升高，但随后未升高，表明抑制延迟；并且仅4例患者在初始抑制后E2水平逃逸。
图5. LAD-3M组1年和2年时E2抑制达到绝经后水平的患者比例
戈舍瑞林（3.6mg）VS亮丙瑞林（11.25mg）单中心前瞻性研究
一项单中心前瞻性研究头对头比较了戈舍瑞林3.6mg（1月剂型，n=38）和亮丙瑞林11.25mg（3月剂型，n=41）的抑制效率[8]，研究纳入ER+、绝经前早期乳腺癌患者，这些患者入组前已行手术治疗，且既往已接受了至少6个月的GnRHa联合他莫昔芬治疗。该研究分别在入组时和入组1个月之后，检测患者的E2、LH、FSH水平。结果表明：
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治疗1个月相比基线的激素变化情况：
初始基线和一个月评估之间的变化显示，两组之间的LH或E2水平没有显著差异；然而，在亮丙瑞林组中，1个月时FSH水平显著高于初始水平（2.7 vs. 2.1 mIU/mL，p=0.013）。
表1. 戈舍瑞林和亮丙瑞林组治疗1个月相比基线的激素变化情况
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组间平均激素水平对比：
两组间FSH（p=0.143）或E2（p=0.683）水平无显著差异,但亮丙瑞林组平均LH水平显著较高（0.52 mIU/mL vs. 0.31 mIU/mL，p=0.025）。
表2. 戈舍瑞林和亮丙瑞林的平均激素水平对比
表3还比较了戈舍瑞林和亮丙瑞林在不同患者亚组中对FSH、LH和E2水平的影响。对于年龄>40岁的患者（2.2 mIU/mL vs. 1.5 mIU/mL，p=0.02）和肿瘤携带cERB-B2（+）受体的患者（15.2 vs. 2.1 mIU/mL，p=0.05），及化疗方案中未接受紫杉烷的患者（3.1 vs. 1.5 mIU/mL，p=0.05），亮丙瑞林组FSH水平显著高于戈舍瑞林组。
表3. 不同亚组中，戈舍瑞林相比亮丙瑞林的激素水平对比（p值）
在两组患者中，87.8%的患者血清E2平均浓度维持在30pg/ml以下，达到绝经后的水平。亮丙瑞林组有5例患者（12.2%）和戈舍瑞林组有3例患者（7.9%）的E2平均浓度>30pg/ml（p=0.707）。
戈舍瑞林（3.6mg）VS亮丙瑞林（3.75mg和11.25mg）北大真实世界研究
一项来自北大真实世界的回顾性分析研究[9]，纳入2009年1月1日至2019年12月31日在北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科接受含GnRHa内分泌治疗的绝经前乳腺癌患者，旨在比较戈舍瑞林3.6 mg、亮丙瑞林3.75 mg及11.25 mg用药后1年期间E2和FSH水平以及去势逃逸情况。研究中去势逃逸定义为至少出现1次外周血E2≥30 pg/ml。结果表明：
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在去势逃逸方面，?戈舍瑞林组、亮丙瑞林1月剂型组和亮丙瑞林3月剂型组去势逃逸率分别为6.25%（2/32）、9.38%（3/32）和5.26%（2/38），总体逃逸率为6.86%（7/102），3 组间无统计学差异（P=0.888）。
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将年龄、GnRHa用药种类、合并内分泌治疗用药类型、既往是否化疗、临床分期纳入二分类Logistic模型，分析上述因素对去势逃逸的影响，自变量筛选方法为后退法。结果显示，年龄因素是去势逃逸的独立影响因素，越年轻的患者去势逃逸的发生概率更高（OR=0.869，95%CI：0.756~0.999，P=0.049）。其余因素对去势逃逸的影响无统计学意义。因BMI有30例缺失值，单因素分析未见统计学差异，故未纳入多因素分析。
总体而言，从目前的研究进展来看，GnRH激动剂戈舍瑞林和亮丙瑞林在卵巢逃逸率方面，孰高孰低尚无定论。相关证据为临床上制定合理的治疗策略提供了依据。另外，结合上述研究可知，年龄是GnRH类药物治疗发生卵巢逃逸的重要风险因子，并且越年轻的患者卵巢逃逸的发生概率更高。
表4. 不同GnRH激动剂在卵巢逃逸方面的相关研究进展
卵巢逃逸的机制
关于卵巢逃逸的机制，推测一方面可能是由于患者对GnRH激动剂形成了抗体，两种注射用GnRH激动剂亮丙瑞林和戈舍瑞林是具有结构相似的多肽化合物，但抗体形成机制尚不明确。在出现抗体耐药性的患者中，已经证明血清中的抗体滴度会随着每次给药而增加，并在停止治疗后随着时间的推移显著下降[11]。
另一方面可能与FSH抑制不充分有关，可能的机制包括：
1. 促性腺激素分泌LH和FSH可能部分受到GnRH脉冲强度调节，GnRH激动剂产生的垂体受体阻滞部分被内源性GnRH分泌的代偿性增加所克服。
2. GnRH激动剂类似物可能通过直接或间接地改变FSH性腺调节因子的分泌。
3. GnRH激动剂治疗直接影响垂体内FSH调节蛋白（如激活素和卵泡抑素）的局部产生。
4. 在一些生理模式下，在治疗方案中添加雄激素可能导致FSH水平升高，例如睾酮在体外和几种特征为GnRH作用受阻的体内模型中可以直接刺激垂体FSH的分泌。例如，在GnRH拮抗剂处理的雄性大鼠中，睾酮导致FSH水平呈剂量依赖性升高。已证明这是由于睾酮对FSH βmRNA水平的剂量依赖性诱导所致[12]。
GnRH激动剂发生卵巢逃逸的处理
关于卵巢逃逸的应对措施，《中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶临床应用共识》[4]建议，当患者E2、FSH水平恢复到绝经前或月经恢复时，应当停用AI改回雌激素受体调节剂（SERM）治疗，或者卵巢去势后继续服用AI治疗。若患者在使用GnRH激动剂治疗期间出现出血的情况，可以按照以下建议处理：
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若患者注射第一针GnRH激动剂后出血，请不必惊慌，这是由于“点火效应”（卵巢激素短暂升高）引起的出血，出血量不多的情况下无需就诊，可暂观察。
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若患者使用GnRH激动剂3个月后出血，在排除了注射失误（植入剂是否注射到位）后，应检测雌激素水平：
（1）如E2处于绝经后水平，同时患者使用TAM等药物，应联合妇科检查是否有子宫内膜方面疾病，同时也注意排除其他疾病引起的出血。
（2）若患者E2处于绝经前水平，应考虑患者是否年轻，是否按照规定周期注射，若是周期问题，下次应规范注射；若患者较年轻，激素水平原本较高，可缩短打针周期观察出血状况；若患者联合使用Al，可更换为SERM类药物。
审批编号：CN-113408 过期日期：2024-4-17
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